هپاتیت B: پیشگیری و درمان – یک بررسی جامع

باگذشت بیش از نیم‌قرن از کشف ویروس هپاتیت B یا همان HBV، آمار سازمان جهانی بهداشت (WHO) در سال 2019 نشان داد حدوداً 820.000 نفر به دلیل عفونت ناشی از ویروس هپاتیت B فوت کردند. علاوه بر این، تقریباً 296 میلیون انسان در جهان با این بیماری روبرو هستند. این ارقام نشان‌دهنده تأثیر جدی این بیماری بر سلامت جهانی است.

باتوجه‌به این آمار، چگونه یک ویروس با ابعاد کوچکی حدود 42 نانومتر توانایی ایجاد خسارات جانی و اقتصادی گسترده‌ای را دارد؟ و چرا هنوز درمان کاملی برای ریشه‌کنی این بیماری کبدی یافت نشده است؟  به طور جامع، این مقاله سعی دارد تا پیامدها، درمان‌های کنونی و  چشم‌اندازهای آینده را تشریح نماید. این وضعیت پیچیده و چالش‌برانگیز نشان‌دهنده اهمیت بیشتری برای تحقیقات علمی و توسعه راهکارهای جدید در برابر این بیماری واگذار می‌کند.

هپاتیت چیست؟

هپاتیت در لغت به معنای التهاب سلول‌های کبد (هپاتوسیت) است که به دلایل گوناگونی همچون مصرف الکل، عفونت باکتریایی و یا ویروسی ایجاد می‌شود. هپاتیت ویروسی (التهاب سلول‌های هپاتوسیت به دنبال عفونت با ویروس) اصطلاحی است که معمولاً برای چندین بیماری استفاده می‌شود که از نظر بالینی مشابه‌اند؛ اما از نظر علت و اپیدمیولوژی متفاوت هستند.

طبق شواهد موجود، اولین نمونه ثبت شده هپاتیت B پس از تجویز واکسن آبله حاوی لنف انسانی به کارگران کشتی‌سازی در آلمان در سال 1883 صورت‌گرفته است. در اوایل و اواسط قرن بیستم، هپاتیت B به طور مکرر به دنبال استفاده از سوزن‌ها و سرنگ‌های آلوده مشاهده شد. نقش خون به‌عنوان وسیله‌ای برای انتقال ویروس نیز در سال 1943 بیشتر مورد تأکید قرار گرفت.

انواع عفونت با هپاتیت B

عفونت حاد هپاتیت B

هپاتیت B حاد یک بیماری کوتاه مدت است که در 6 ماه اول پس از قرار گرفتن فرد در معرض ویروس هپاتیت B رخ می دهد. درحالی‌که بیشتر عفونت‌های حاد HBV در بزرگسالان منجر به بهبودی کامل می‌شود، هپاتیت برق‌آسا (نکروز وسیع کبد) در حدود 1٪ تا 2٪ از افراد مبتلا به عفونت حاد هپاتیت B رخ می‌دهد. اگرچه عواقب عفونت حاد HBV می‌تواند شدید باشد، اما بیشتر عوارض جدی مرتبط با عفونت HBV ناشی از عفونت مزمن است.

عفونت مزمن هپاتیت B

زمانی که در مورد عفونت مزمن هپاتیت B صحبت می‌شود، به این معنی است که مدت زمان عفونت بیش از شش ماه طول می‌کشد. نسبت افراد مبتلا به عفونت حاد HBV که به عفونت مزمن پیشرفت می کنند با توجه به سن و وضعیت ایمنی شخص متفاوت است. حدود 90 درصد از نوزادانی که در بدو تولد یا در دوران نوزادی به عفونت HBV از مادر خود مبتلا می شوند، درگیر عفونت مزمن نیز می‌شوند. از بین کودکان 1 تا 5 سال که به HBV آلوده شده‌اند، عفونت در 30 تا 50 درصدشان به طور مزمن ادامه‌دار می‌شود. خطر ابتلا به عفونت مزمن HBV در دوران بزرگسالی تقریباً 5٪ است.

HBV حاد تقریباً در 40٪ از بیماران همودیالیزی و تا 20٪ از بیماران مبتلا به نقص ایمنی، به HBV مزمن پیشرفت می‌کند. افراد مبتلا به عفونت مزمن اغلب بدون علامت هستند و ممکن است از آلوده بودن خودآگاه نباشند. بااین‌حال، آنها ناقل ویروس محسوب می‌شوند و توانایی آلوده‌کردن دیگران را دارند. عفونت مزمن مسئول بیشتر عوارض و مرگ‌ومیر مرتبط با HBV از جمله سیروز، نارسایی کبد و سرطان کبد است. تقریباً 25٪ از افرادی که در دوران کودکی به طور مزمن به HBV مبتلا می‌شوند و 15٪ از افرادی که پس از کودکی به طور مزمن مبتلا شده‌اند، به دلیل سیروز یا سرطان کبد زودرس از دنیا خواهند رفت.

اپیدمیولوژی هپاتیت B

تخمین زده می‌شود که 257 میلیون نفر در سراسر جهان با عفونت HBV زندگی می‌کنند. عفونت HBV یکی از علل ثابت شده هپاتیت حاد و مزمن و سیروز است. فراوانی عفونت و الگوهای انتقالی در نقاط مختلف جهان متفاوت است. در چین، آسیای جنوب شرقی، بیشتر آفریقا، بیشتر جزایر اقیانوس آرام، بخش‌هایی از خاورمیانه و حوزه آمازون، 8 تا 15 درصد از جمعیت مبتلا به عفونت مزمن HBV هستند.

در مناطق ذکر شده، بیشتر عفونت‌ها در بدو تولد یا در اوایل دوران کودکی ایجاد می‌شوند و خطر ابتلا به عفونت‌های مزمن در این مناطق نیز بیشتر است. در این نواحی، به دلیل اینکه بیشتر عفونت‌ها بدون علامت هستند، بیماری حاد مرتبط با HBV بسیار کم رخ می‌دهد، اما میزان بیماری مزمن کبد و سرطان کبد در میان بزرگسالان بسیار بالا است.

در ایالات متحده، اروپای غربی و استرالیا، عفونت HBV یک بیماری کم رخداد است. عفونت عمدتاً در دوران بزرگسالی رخ می‌دهد و تنها 0.1٪ تا 0.5٪ از جمعیت به عفونت مزمن HBV مبتلا هستند.

نحوه انتقال ویروس هپاتیت B

 HBV از طریق تماس تزریقی یا مخاطی با مایعات بدن افرادی که عفونت حاد یا مزمن HBV دارند، منتقل می‌شود. بیشترین غلظت ویروس در خون و مایعات سروزی است. تیترهای پایین‌تر در مایعات دیگر مانند بزاق، اشک، ادرار و مایع منی یافت می‌شود.

آنتی‌ژن سطحی ویروس (HBsAg) همچنین در سایر مایعات بدن (مانند شیر مادر، صفرا، مدفوع، نازوفارنکس و عرق) یافت می‌شود. بااین‌حال، بیشتر مایعات بدن وسیله انتقال مؤثری نیستند (مگر اینکه حاوی خون باشند) زیرا حاوی مقادیر کمی HBV عفونی هستند.

 در ایالات متحده، مهم‌ترین راه‌های انتقال، مصرف مواد مخدر تزریقی، انتقال از بدو تولد و از طریق مادر مبتلا و تماس جنسی با فرد آلوده است. در دهه‌های 2000 و 2010، شیوع هپاتیت B در مراکز مراقبت بلندمدت (به‌عنوان‌مثال، خانه‌های سالمندان) در نتیجه اقدامات ناکافی کنترل عفونت حین نظارت بر انتقال قند خون رخ داد. هپاتیت B حداقل به مدت 7 روز روی سطوح محیطی به‌صورت عفونی باقی می‌ماند و در غیاب خون قابل‌مشاهده نیز توانایی انتقال دارد.

هپاتیت ‌B مزمن – پیشگیری

واکسیناسیون هپاتیت B به‌عنوان اصلی‌ترین راه برای جلوگیری از انتقال و عفونت هپاتیت B موردتوجه قرار دارد. این واکسن‌ها از سال ۱۹۸۱ با مجوز استفاده در ایالات متحده وارد عرصهٔ پزشکی شدند.

چند اتفاق مهم:

• سال 1965: آنتی‌ژن سرمی ویروس هپاتیت B توسط دکتر باروخ بلومبرگ کشف شد. این آنتی‌ژن در ابتدا به نام “Australia Antigen” شناخته می‌شد.
• سال 1971: بانک‌های خون به آزمایش‌های خون برای تشخیص ویروس هپاتیت B پرداختند و این کار به کاهش خطر انتقال هپاتیت B از طریق انتقال خون منجر شد.
• سال 1986: اولین واکسن هپاتیت B به نام Recombivax HB مجوز گرفت.
• سال 1989: واکسن دیگری به نام Engerix-B مجوز دریافت کرد.
• سال 2017: واکسن Heplisav-B با ادجوانت جدید برای استفاده در بزرگسالان 18 سال یا بالاتر مجوز گرفت.

رویکردهای به کار گرفته شده جهت پیشگیری:

1. واکسن‌های مختلفی با نام‌های Recombivax HB، Engerix-B، و Heplisav-B برای انواع گروه‌های سنی از نوزادان تا بزرگسالان توسط مراکز بهداشتی و پزشکی ارائه می‌شوند.
2. برنامه‌های واکسیناسیونی جهانی: برنامه‌های واکسیناسیون جهانی که به‌ویژه در نوزادان از بدو تولد شروع می‌شود، باعث کاهش انتقال HBV از مادر به نوزاد می‌شود.
3. واکسیناسیون روتین کودکان و نوجوانان: کودکانی که قبلاً واکسینه نشده‌اند و کمتر از 19 سال دارند، باید به‌صورت روتین واکسینه شوند.
4. واکسیناسیون بزرگسالان در معرض خطر: افرادی که در معرض خطر عفونت با HBV هستند، مانند کارکنان سیستم بهداشتی، پزشکان و افرادی که به طور مستمر با خون در تماس هستند، نیاز به واکسیناسیون دارند.
5. آزمایش همگانی زنان باردار: بررسی انتقال HBV از مادر به نوزاد با آزمون HBsAg در زنان باردار، می‌تواند کمک به تشخیص انتقال ویروس به نوزاد شود. همچنین، زنان باردار که در خطر انتقال ابتلا به HBV هستند، می‌توانند از درمان‌های ضدویروسی برای کاهش انتقال به نوزاد نیز استفاده کنند.
6. آگاهی‌بخشی و آموزش: آموزش به افراد در مورد راه‌های انتقال و پیشگیری از هپاتیت B، بسیار مهم است. اطلاع رسانی به افراد در خصوص تدابیر بهداشتی، رعایت ایمنی حین کار با ابزارهای تیز، محافظت در مقابل انتقال خون و… می‌تواند انتشار ویروس را کاهش دهد.

درمان عفونت هپاتیت B

لنفوسیت‌های T در عفونت مزمن هپاتیت B، به دلیل حضور آنتی‌ژن‌ها و وجود عوامل مهارکننده، افزایش بیان PD-1 و کاهش تامین مواد مغذی، دچار خستگی و فرسودگی و نقص در کارکرد می‌شوند. به دست آوردن عملکرد مطلوب سلول‌های T همچنان به‌عنوان یک چالش مهم در این زمینه مطرح است. افراد مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B نیازمند اقداماتی هستند تا سبک زندگی سالم خود را حفظ کنند. این اقدامات شامل:

• مراجعه منظم به تخصصی کبد
• اجتناب از مصرف الکل و تنباکو
• تغذیه سالم
• مصرف کافی مایعات
• استراحت مناسب

در حال حاضر داروهای مورد تأیید برای کنترل ویروس هپاتیت B در بزرگسالان و کودکان موجود است. این داروها به کاهش خطر ابتلا به بیماری‌های جدی کبد کمک می‌کنند، اما هنوز به درمان کامل این بیماری نرسیده‌ایم. در حال حاضر، استراتژی‌های درمانی هپاتیت B به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند:

• داروهای تنظیم کننده ایمنی: این داروها از نوع اینترفرون هستند و با تقویت سیستم ایمنی در مبارزه با ویروس هپاتیت B به‌کار می‌روند. آن‌ها به‌صورت تزریقی به‌مدت 6 ماه تا 1 سال تجویز می‌شوند.
• داروهای ضدویروسی: که از انتکاویر، تنوفوویر، لامیوودین، آدفوویر و telbivudine تشکیل شده‌اند، استفاده می‌شود.این داروها چرخه تکثیر ویروس هپاتیت B را کنترل یا متوقف می‌کنند و در نتیجه، التهاب و آسیب به کبد را کاهش می‌دهند. این داروها به‌طور روزانه برای حداقل 1 سال و معمولاً به‌مدت بیشتری مصرف می‌شوند.

در این مسیر، همواره مهم است که فرد با پزشک متخصص کبد مشورت کرده و به توصیه‌ها و دستورات ایشان پایبند باشد. همچنین، تدابیر ایمنی و پیشگیری از بارداری و تدابیر همگانی را در طول درمان به‌خصوص رعایت کند. می‌توانید اطلاعات بیشتر مرتبط با لیست دارو هارا از طریق این لینک دریافت کنید.

بررسی رویکردهای درمانی جدید در هپاتیت B

برای دستیابی به هدف‌های درمانی در هپاتیت B، انجمن ICE-HBV دو رویکرد اساسی را توصیه می‌کند:

• درمان عفونت HBV بدون از بین بردن سلول‌های آلوده
• القا سیستم ایمنی  برای حذف سلول‌های آلوده

این دو رویکرد نیازمند تأیید مطالعات بالینی مناسب برای پیشرفت در راستای درمان هپاتیت B هستند. در ادامه، توضیحات دقیقی از هر دو رویکرد به همراه راهکارهای بالینی ضروری برای اجرای درمان HBV آورده شده است.

رویکرد اول: هدف قرار دادن cccDNA ویروس در سلول های آلوده

مهم‌ترین مانع در درمان عفونت مزمن HBV حضور cccDNA ویروس در هسته سلول های کبدی است. تحقیقاتی که به سمت حذف cccDNA یا خاموش کردن دائم رونویسی DNA انجام می شود، باید در اولویت قرار گیرند. به عنوان نمونه تکنیک CRISPR-Cas9 و سایر روش های ویرایش ژن که به طور مستقیم حذف cccDNA ویروس را هدف قرار می‌دهند نتایج امیدوار کننده‌ای را نشان داده‌اند. با این‌حال اثرات خارج از هدف (Off-Target) باید به صورت دقیق مورد بررسی قرار گیرند. همچنین کنترل اپی ژنتیکی cccDNA ویروس توسط فاکتورهای اصلاح کننده اپی ژنتیک عمومی باعث تغییرات هموستاز سلول می‌شود. بنابراین باید استراتژی دیگری را برای حذف در نظر گرفت.

پروتئین HBX یکی از مولفه‌های کلیدی است که نقش مهمی در پایداری cccDNA دارد. برای مقابله با این ویروس، مهم است که بفهمیم چگونه HBX و دیگر پروتئین‌های مرتبط عمل می‌کنند. در سلول‌های میزبان، یک مکانیزم دفاعی به نام Smc5/6 وجود دارد که در صورت عدم وجود پروتئین HBX، فعالیت ویروس را محدود می‌کند. اما HBX این محدودیت را برداشته و با کمک از یک مولکول دیگر به نام E3 یوبیکوئیتین لیگاز که حاوی DDB1 است، مکانیزم Smc5/6 را تضعیف می‌کند. این تعامل به ویروس اجازه می‌دهد که DNA ویروسی خود را بازسازی کند. چون داروها نمی‌توانند cccDNA را از بین ببرند، بررسی روش‌هایی برای مختل کردن تعامل بین HBX و DDB1 می‌تواند راهکار درمانی جدیدی باشد. بنابراین، فهم بهتر از این تعاملات می‌تواند به توسعه درمان‌های موثرتر کمک کند.

رویکرد دوم: القای کنترل ایمنی برای حذف ایمن سلول های آلوده به HBV

تعامل پیچیده ای از پاسخ های ایمنی ذاتی و اکتسابی برای پاکسازی ویروس ضروری است و شکست این پاسخ‌ها می‌تواند منجر به پاتوژنز کبد شود. سلول‌های CD8+ سلول‌های مؤثری جهت از بین بردن ویروس با عملکردهای سیتولیتیک و غیر سیتولیتیک هستند. با این حال، فعالیت کافی سلول های +CD4 و تولید آنتی بادی های خنثی کننده آنتی ژن سطحی یا همان HBsAg مورد نیاز است.

از آنجایی که anti-HBs به عنوان شاخص بالینی تشخیص HBV در نظر گرفته می‌شود، ما نیاز به درک بهتری از نقش سلول‌های B و پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده در تاریخچه طبیعی هپاتیت مزمن B و اینکه چگونه می‌توان آن‌ها را به طور موثر افزایش داد، داریم.

جمع‌بندی

با توجه به میزان شیوع و خطرناک بودن عفونت با ویروس هپاتیت B و مشکلاتی که این ویروس به همراه دارد، پیاده سازی مطالعات گوناگون جهت درک بهتر شرایط و توسعه روش‌های درمانی جدید به منظور مقابله با هپاتیت B نیاز می‌شود. همچنین اطلاع‌رسانی بیشتر پیرامون پیامدهای ناشی از عفونت با این ویروس و نیز ادامه دادن برنامه‌های واکسیناسیون، یک استراتژی مناسب و موثر جهت پیش‌گیری از شیوع بیشتر است.