توسط : یکی از چالش‌های بزرگ شیمی‌درمانی سنتی، آسیب زدن داروها به سلول‌های سالم به‌ویژه سلول‌های در حال تقسیم سریع در بدن است. بیشتر داروهای شیمی‌درمانی کلاسیک پس از تزریق، به‌صورت یکنواخت در بدن پخش می‌شوند و فقط بخش کوچکی از آن‌ها به تومور می‌رسد. این موضوع، نه تنها عوارض جانبی شدیدی ایجاد می‌کند، بلکه توان افزایش دوز دارو برای دستیابی به تاثیر درمانی را نیز محدود می‌کند.
اینجاست که ایده‌ی «داروهای کونژوگه» مطرح می‌شود: ترکیب یک عامل هدفمند (مانند آنتی‌بادی یا لیگاند کوچک)، یک داروی ضدسرطان قوی (Payload) و یک لینکـر هوشمند که این دو را به هم متصل می‌کند. هدف این است که دارو عمدتا به سلول‌های توموری برسد و بافت‌های سالم کمتر آسیب ببینند.
مکانیسم اثر داروهای کونژوگه چگونه است؟
داروهای کونژوگه (به ویژه آنتی‌بادی–دارو کونژوگه یا ADC) طوری طراحی شده‌اند که پس از اتصال به آنتی‌ژن‌های ویژه‌ی تومور، وارد سلول‌های سرطانی شده و در محیط اسیدی یا با آنزیم‌های خاص، داروی سمی را آزاد کنند. برخی داروها حتی بدون ورود به سلول، می‌توانند محتوای سمی خود را در محیط خارج سلول (میکرو‌محیط تومور) آزاد کنند تا سلول‌های سرطانی مجاور را نیز از بین ببرند.
جالب اینجاست که برخی از این داروها حتی در تومورهای بدون آنتی‌ژن هدف هم اثر دارند، که احتمالا ناشی از آزاد شدن زودهنگام دارو یا مکانیسم‌های غیرمستقیم دیگر است. همین موضوع نشان می‌دهد که هنوز مکانیسم‌های دقیق اثر این داروها در بدن به‌طور کامل روشن نشده و جای مطالعه دارد.
مسیر تاریخی تایید و موفقیت داروهای کونژوگه
اولین داروی کونژوگه، Mylotarg، در سال ۲۰۰۰ برای لوسمی میلوئیدی حاد (AML) تایید شد. این دارو از یک آنتی‌بادی علیه CD33 و یک داروی سمی به نام calicheamicin با یک لینکـر حساس به اسید تشکیل شده بود. اما به دلیل عوارض جانبی شدید، از بازار جمع شد و بعدها با دوز اصلاح‌شده، مجددا تایید گرفت.
موفقیت بعدی با Adcetris برای لنفوم هوچکین و Kadcyla برای سرطان پستان HER2-positive رقم خورد. با ورود داروهایی چون Enhertu و Polivy، نوآوری‌های بیشتری در نوع لینکـرها و payloadها رقم خورد و اثرگذاری و ایمنی بهبود یافت. همچنین داروهایی چون Trodelvy و Zynlonta با payloadها و آنتی‌ژن‌های جدیدتر تایید شدند و دایره درمانی این فناوری را گسترش دادند.
چالش‌های ایمنی و انتخاب لینکـر
مهم‌ترین عارضه‌ی داروهای کونژوگه، بروز سمیت در خون یا ارگان‌های حیاتی (کبد، عصب، چشم) است. این عوارض اغلب به علت آزادسازی زودهنگام داروی سمی یا تجمع آن در بافت‌های سالم ایجاد می‌شود. انتخاب صحیح نوع لینکـر (حساس به pH، آنزیم، اکسایش/کاهش و…) نقش کلیدی در کنترل رهاسازی دارو دارد و هنوز یافتن لینکـر کاملاً اختصاصی برای تومور، یک چالش باز است.
آینده: از آنتی‌بادی تا مولکول‌های کوچک و پپتیدها
اگرچه بیشتر داروهای کونژوگه تایید شده بر پایه آنتی‌بادی هستند، اما محدودیت‌هایی مانند نفوذ ناکافی به عمق تومور و هزینه بالا وجود دارد. نسل جدیدی از داروهای کونژوگه بر پایه پپتیدهای حلقوی/بایسیکلیک و مولکول‌های کوچک با اتصال فوق‌العاده قوی به آنتی‌ژن‌های تومور طراحی شده‌اند. این ترکیبات، نفوذ بالاتر به تومور و دفع سریع‌تر از خون را فراهم می‌کنند و حتی قابلیت عبور از سد خونی–مغزی را دارند؛ با این حال چالش‌هایی مانند سمیت کلیوی یا کمبود لیگاندهای با کیفیت همچنان باقی است.
ترکیب داروهای کونژوگه با سایر درمان‌ها
ترکیب این داروها با ایمونوتراپی (مانند مهارکننده‌های PD-1)، شیمی‌درمانی کلاسیک، یا رادیوتراپی، در حال تبدیل شدن به یک روند بالینی مهم است. برخی payloadها قادرند مرگ ایمنی‌زا ایجاد کنند و سیستم ایمنی را به مقابله بیشتر با تومور وادارند. مطالعات ترکیبی، بهبود قابل توجهی در بقای بیماران و کاهش عوارض را نشان داده‌اند و آینده‌ی درمان‌های ترکیبی بسیار روشن است.
داروهای کونژوگه یک انقلاب در درمان هدفمند سرطان رقم زده‌اند، به‌ویژه در بیماری‌هایی که درمان کلاسیک موفق نبوده یا عوارض غیرقابل تحمل داشته است. اگرچه هنوز چالش‌هایی چون انتخاب دقیق آنتی‌ژن، لینکـر اختصاصی و کشف لیگاندهای جدید باقی است، اما نوآوری‌های مداوم در فناوری ligand discovery و روش‌های جدید اندازه‌گیری غلظت دارو در تومور، آینده‌ای روشن برای این حوزه رقم زده است. پیش‌بینی می‌شود طی سال‌های آینده، داروهای کونژوگه با ترکیب فناوری‌های جدید و درمان‌های ترکیبی، گزینه‌های درمانی مؤثرتری را برای بیماران سرطانی فراهم کنند
در صورت تمایل به مطالعه بیشتر، این مقاله پیشنهاد می‌گردد.
