توسط : بیماری‌های ژنتیکی کودکان می‌توانند به‌طور قابل‌توجهی بر رشد و کیفیت زندگی آن‌ها تأثیر بگذارند. در سال‌های اخیر، پژوهشگران روی رویکردهای نوآورانه‌ای مانند درمان‌های مبتنی بر RNA متمرکز شده‌اند. یکی از مهم‌ترین این روش‌ها، استفاده از مولکول‌های آنتی‌سنس الیگونوکلئوتید (ASO) است که امکان اصلاح بیان ژن‌های معیوب را فراهم می‌کند. بااین‌حال، فرایند طراحی و آزمایش ASOهای شخصی‌سازی‌شده، هزینه و زمان زیادی را می‌طلبد؛ زیرا این درمان‌ها باید در شرایط پیش‌بالینی (بررسی در محیط آزمایشگاهی یا مدل‌های حیوانی) به‌دقت مورد ارزیابی قرار گیرند. در این مقاله، به معرفی رویکرد تازه‌ای می‌پردازیم (مینی‌ارگان برای ارزیابی درمان‌های RNA) که توسط گروهی از محققان (Means و همکاران) ارائه شده و از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) و ساخت مینی‌ارگان‌ها (ارگانوئیدها) برای تسریع روند توسعه درمان‌های RNA استفاده می‌کند.
مینی‌ارگان چیست و چرا مهم است؟
مینی‌ارگان‌ها (ارگانوئیدها) ساختارهای سه‌بعدی کوچکی هستند که در محیط آزمایشگاهی ساخته می‌شوند و معماری و عملکرد اندام‌های واقعی را تا حد زیادی تقلید می‌کنند. استفاده از ارگانوئیدها برای ارزیابی داروهای شخصی‌سازی‌شده، به پژوهشگران این امکان را می‌دهد که تأثیر درمان را روی بافت‌های شبه‌انسانی و در مقیاس کوچک بررسی کنند.
مزایای استفاده از مینی‌ارگان‌ها
1.صرفه‌جویی در زمان و هزینه: روش‌های رایج ارزیابی داروها معمولاً زمان‌بر و پرهزینه هستند. با استفاده از مینی‌ارگان‌ها می‌توان بسیاری از این هزینه‌ها را کاهش داد.
2.دقت بالاتر در پیش‌بینی نتایج: سلول‌های مینی‌ارگان‌ها رفتار بیولوژیکی نزدیک‌تری به بافت انسانی دارند و می‌توانند نتایج قابل‌اطمینان‌تری نسبت به مدل‌های حیوانی ارائه دهند.
3.شخصی‌سازی درمان: ازآنجایی‌که این مینی‌ارگان‌ها می‌توانند از سلول‌های خود بیمار ساخته شوند، امکان ارزیابی دقیق‌تر اثربخشی دارو و همچنین عوارض احتمالی وجود دارد.
سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) و کاربرد آن‌ها در تولید مینی‌ارگان
سلول‌های iPS چیست؟
سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (Induced Pluripotent Stem Cells) سلول‌هایی هستند که از بافت‌های تمایز‌یافته (مانند سلول‌های خون یا پوست) گرفته شده و از طریق بازبرنامه‌ریزی ژنتیکی به حالت پرتوانی (مشابه سلول‌های بنیادی جنینی) بازگردانده می‌شوند. این سلول‌ها می‌توانند با محرک‌های مولکولی مشخص، به انواع مختلف سلول‌های بدن تمایز پیدا کنند.
چالش‌های تولید سلول‌های iPS
اگرچه سلول‌های iPS ابزار بسیار ارزشمندی برای پزشکی بازساختی و درمان‌های شخصی‌سازی‌شده هستند، اما فرایند تولید آن‌ها معمولاً پرهزینه و زمان‌بر است. محققان با ترکیب روش‌های موجود، موفق شدند ۱۲ نمونه سلولی مختلف را هم‌زمان به سلول‌های iPS تبدیل کنند و طی ۲ تا ۳ هفته، آن‌ها را آماده استفاده یا ذخیره انجمادی سازند.
موفقیت در مقیاس بالا
در یک بازه زمانی شش‌ماهه، ۲۹۸ رده سلولی iPS از افراد مختلف با موفقیت تولید شد که نشان از تکرارپذیری و ثبات بالای این روش دارد. این موفقیت نشان می‌دهد که می‌توان از این فناوری در مقیاس وسیع بهره برد و درمان‌های ژنتیکی شخصی‌سازی‌شده را سریع‌تر و مؤثرتر پیش برد.
آزمایش درمان‌های RNA با استفاده از ارگانوئیدها
چرا ASOها مهم هستند؟
آنتی‌سنس الیگونوکلئوتیدها (ASO) مولکول‌های کوچکی از جنس RNA یا DNA هستند که می‌توانند نحوه بیان ژن‌های معیوب را تغییر دهند. یکی از کاربردهای مهم آن‌ها در بیماری‌هایی نظیر دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne Muscular Dystrophy) است. در این بیماری، جهش در ژن دیستروفین باعث اختلال در تولید پروتئین ضروری عضله می‌شود. برخی از انواع ASOها می‌توانند بخش معیوب ژن را در فرایندی موسوم به «اسکیپ اگزون» یا رد کردن اگزون حذف کنند و یک نسخه کوتاه‌تر اما عملکردی از پروتئین را تولید نمایند.
نمونه آزمایشی: دیستروفی عضلانی دوشن
محققان برای آزمایش پلتفرم جدید، از سلول‌های فردی مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن استفاده کردند که جهش در ژن دیستروفین داشت. آن‌ها سلول‌های این بیمار را به iPS تبدیل کرده، سپس به سلول‌های عضلانی، قلبی و مغزی تمایز دادند و درنهایت ارگانوئیدهای قلبی تولید کردند.
این ارگانوئیدهای قلبی، اگرچه دارای جهش در ژن دیستروفین بودند و به‌طور طبیعی نمی‌توانستند پروتئین دیستروفین کارآمد تولید کنند، اما پس از درمان با ASOهای تأییدشده توسط FDA (و یا ASOهای در حال کارآزمایی بالینی)، توانستند ضربان منظم‌تری را شبیه قلب سالم نشان دهند.
نتایج چشمگیر در ارگانوئیدهای عضلانی و مغزی
علاوه بر ارگانوئیدهای قلبی، سلول‌های عضلانی و مغزی نیز به همین ترتیب تحت درمان ASOها قرار گرفتند. در هر دو نوع ارگانوئید نیز تأثیر مثبت این مولکول‌های آنتی‌سنس مشهود بود و بیان پروتئین ضروری تا حد قابل‌توجهی اصلاح شد.
محدودیت‌ها و چالش‌های پلتفرم جدید
1.عدم بلوغ کامل ارگانوئیدها: ارگانوئیدها بازتاب مراحل اولیه رشد اندام هستند و ممکن است تمام ویژگی‌های بافت بالغ انسان را نشان ندهند. این موضوع می‌تواند بر دقت نتایج اثر بگذارد.
2.تعداد محدود انواع ارگانوئید: در حال حاضر، این پلتفرم تنها ارگانوئیدهای قلبی، عضلانی و یک ناحیه مشخص از بافت مغزی را پوشش می‌دهد. گسترش آن به سایر بافت‌ها، دقت ارزیابی‌ها را افزایش خواهد داد.
3.تنوع ژنتیکی و تفاوت بین نمونه‌ها: ممکن است ارگانوئیدهای ساخته‌شده از نمونه‌های مختلف یک فرد، نتایج متفاوتی نشان دهند. این تفاوت می‌تواند ناشی از شرایط کشت یا تفاوت در جمعیت سلولی اولیه باشد.
4.تأثیر جهش بر فرایند تمایز: جهش‌های ژنتیکی می‌توانند بر نحوه تمایز سلول‌ها اثر بگذارند. بنابراین ارگانوئیدهای بیماران ممکن است به‌خوبی تشکیل نشوند یا از نظر عملکردی با نمونه سالم تفاوت چشمگیری داشته باشند.
5.چالش انتقال درمان به انسان: حتی اگر نتایج پیش‌بالینی امیدوارکننده باشند، رساندن ASOها به بافت‌های هدف در بدن انسان (مانند عضله) همچنان یک چالش مهم باقی می‌ماند.
اهمیت پژوهش Children’s Mercy Research Institute
این پژوهش بر پایه داده‌ها و نمونه‌های خون افرادی انجام شد که در برنامه پژوهشی «Genomic Answers for Kids» در Children’s Mercy Research Institute (در کانزاس‌سیتی، میزوری) شرکت کرده بودند. این مؤسسه با جمع‌آوری نمونه‌های بیماران کودکان و انجام آزمایش‌های ژنتیکی، بستر گسترده‌ای برای درک بهتر بیماری‌های ژنتیکی و یافتن راه‌حل‌های درمانی نوآورانه فراهم کرده است.
چشم‌انداز آینده درمان‌های RNA با پلتفرم ارگانوئید
رویکرد ترکیبی استفاده از سلول‌های iPS و ساخت ارگانوئیدها، راه را برای توسعه سریع‌تر و کم‌هزینه‌تر درمان‌های مبتنی بر RNA باز کرده است. با اضافه شدن فنون جدید برای ساخت ارگانوئیدهای سایر اندام‌ها (ریه، کبد، کلیه و …)، می‌توان کارایی ASOها را در طیف وسیع‌تری از بیماری‌های ژنتیکی ارزیابی کرد.
همچنین، بهبود روش‌های تحویل ASO به سلول‌های هدف، امکان موفقیت بالاتر در درمان قطعی بیماری‌ها را فراهم می‌سازد. با پیشرفت این فناوری‌ها، امید می‌رود در آینده نزدیک، کودکان مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی بتوانند به درمان‌های اختصاصی و مؤثر دسترسی داشته باشند.
جمع‌بندی
استفاده از مینی‌ارگان‌ها و سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPS) برای ارزیابی درمان‌های RNA (به‌ویژه آنتی‌سنس الیگونوکلئوتیدها) گامی مهم در مسیر شخصی‌سازی درمان بیماری‌های ژنتیکی محسوب می‌شود. این پلتفرم نه‌تنها زمان و هزینه‌های تحقیقاتی را کاهش می‌دهد، بلکه امکان آزمایش سریع و دقیق درمان‌های نوآورانه را نیز فراهم می‌کند.
هرچند محدودیت‌های فعلی ازجمله بلوغ ناکامل ارگانوئیدها و چالش‌های تحویل ASO به بافت‌های بدن وجود دارد، اما روند کنونی نشان می‌دهد که آینده درمان‌های ژنتیکی بسیار روشن است. با گسترش و تکمیل این فناوری، می‌توان امیدوار بود که درمان‌های RNA بتوانند جان کودکان بیشتری را نجات دهند و یا حداقل کیفیت زندگی آن‌ها را به‌طرز چشمگیری بهبود بخشند.
